Neurologiczna i oczna postać zakaźnego zapalenia otrzewnej kotów (ang. FIP – Feline Infectious Peritonitis)

Bariera krew – mózg oraz krew – oko:

Oko oraz układ nerwowy są chronione od szkodliwych substancji i czynników przez barierę krew – oko oraz krew – mózg. Bariery te mają ogromne znaczenie ewolucyjne, ponieważ chronią zarówno funkcje mózgu, jak i oczu przed wpływem toksyn ogólnoustrojowych i czynników zakaźnych. Bariery te ewoluowały przez miliony la, dzięki selekcji pozytywnej najsilniejszych. U kotów bariera krew – mózg jest nieprzepuszczalna dla około 80% większości leków, natomiast bariera krew – oko nie przepuszcza około 70% leków. Dlatego jeśli dawka leku, takiego jak GS-441524, osiąga terapeutyczne stężenie w osoczu krwi wynoszące 10 μM, to w płynie mózgowo – rdzeniowym będzie ono wynosiło tylko 2 μM, a poziom w cieczy wodnistej oka 3 μM. Jest kilka innych aspektów dotyczących tych barier, które powinny być wzięte pod uwagę. Po pierwsze ich skuteczność w eliminowaniu niechcianych substancji i czynników różni się u poszczególnych osobników. Po drugie skuteczność tej bariery zmniejsza się podczas trwania procesów zapalnych, a zwiększa wraz z ustąpieniem reakcji zapalnej. Jest to dobre w początkowych etapach leczenia, natomiast niekorzystne w końcowych stadiach leczenia, kiedy nie ma już reakcji zapalnej ale jest obecny wirus. Po trzecie nie istnieje prosta, bezpieczna ani skuteczna metoda zwiększenia przepuszczalności tych barier, a jedynym sposobem na zwiększenie stężenia leku w płynie mózgowo – rdzeniowym lub cieczy wodnistej oka jest zwiększenie poziomu leku w surowicy krwi poprzez stosowanie wyższych dawek.

Jak te bariery powodują chorobę:

Paradoksalnie, oczna oraz nerwowa postać FIP są wynikiem istnienia barier tożsamych dla tych układów, jednak w przypadku postaci nerwowej i/lub ocznej przeszkodą jest możliwość wnikanie przeciwciał limfocytów odpornościowych przez bariery. Fenomen choroby neurologicznej powodowanej przez powszechnie spotykane ogólnoustrojowe infekcje wirusowe jest dobrze znany u ludzi i zwierząt. Głównym przykładem jest zapalenie mózgu i opon mózgowych w przebiegu polio u ludzi, oraz nosówka u psów. Wirus polio jest często występującym patogenem jelitowym i zazwyczaj powoduje bezobjawową lub łagodną infekcję jelitową. Jednakże, u niektórych ludzi wirus przedostaje się również do mózgu i rdzenia kręgowego. W trakcie przebiegu polio w organizmie człowieka rozwija się ostra uogólniona odpowiedź immunologiczna, która bardzo skutecznie eliminuje wirus polio, z wyjątkiem układu nerwowego, w którym bariera krew – mózg stanowi ograniczenie dla odpowiedzi odpornościowej. U tych osób dojdzie do rozwinięcia się typowej postaci nerwowej choroby. Podobny fenomen dotyczy nosówki psów. Wirus psiej nosówki, który jest blisko spokrewniony z wirusem odry u ludzi, wywołuje ostrą infekcję dróg oddechowych u młodych psów. Choroba pojawia się 7 – 14 dni po ekspozycji na wirus i trwa przez tydzień, do dwóch tygodni. Większość tych psów ulegnie całkowitemu wyleczeniu, jednak u części dojdzie do rozwinięcia się choroby neurologicznej w trakcie trzeciego tygodnia choroby lub później. Ta wysoce śmiertelna wtórna postać nosówki jest powodowana przez wirus, który pokonał barierę krew – mózg dostając się do mózgu i rdzenia kręgowego podczas infekcji układu oddechowego i jest chroniony przed układem odpornościowym gospodarza przez barierę krew – mózg.
Wirus FIP rozprzestrzenia się do miejsc poza jamami ciała poprzez zainfekowane makrofagi, które dostały się do krwiobiegu. Główne objawy nerwowej postaci FIP to gorączka, brak apetytu, spadek masy ciała i niezborność (silniej wyrażona w kończynach miednicznych). U niektórych kotów mogą także pojawić się drgawki i różnego stopnia demencja. Postać oczna FIP często towarzyszy postaci nerwowej w wyniku ścisłego powiązania układu nerwowego i narządu wzroku. Postać oczna zazwyczaj objawia się zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej oka (tęczówki, ciała rzęskowego), odbarwieniem jednej lub obu tęczówek, złogami w tylnej części rogówki i zmętnieniem cieczy wodnistej. Badanie okulistyczne może również wykazać zapalenie siatkówki i nerwu wzrokowego.

Diagnostyka nerwowej i/lub ocznej postaci FIP

Nerwowa i/lub oczna postać FIP może być mylona z uogólnioną toksoplazmozą kotów, przez co wiele kotów z postacią oczną i/lub nerwową FIP są badanie w kierunku toksoplazmozy i leczone klindamycyną lub innymi antybiotykami. Natomiast uogólniona postać toksoplazmozy jest niezwykle rzadko występującą chorobą u kotów, szczególnie w porównaniu z FIP. FIP może być łatwo zróżnicowany na podstawie pochodzenia kota (hodowla, adopcja, schronisko), objawów (wiek, płeć, rasa) i podstawowych wyników badań. Ciężkie infekcje grzybicze (kokcydiodomikoza, histoplazmoza, blastomykoza) mogą wywoływać objawy kliniczne podobne do bezwysiękowej formy FIP, ale są również bardzo rzadko spotykane nawet w obszarach endemicznych. Diagnoza różnicowa bezwysiękowej postaci FIP powinna również obejmować chłoniaka, jednakże choroba ta występuje sporadycznie, najczęściej u starszych kotów. Diagnoza postaci nerwowej i/ lub ocznej FIP obejmuje pochodzenie kota, objawy kliniczne, wiek, typowe zmiany w pełnej morfologii krwi (niedokrwistość, limfopenia), zmiany w stężeniu białka w surowicy krwi (wzrost stężenia białka całkowitego, wzrost poziomu globulin, spadek poziomu albumin, niski stosunek albumin do globulin A:G). W razie wątpliwości diagnoza może być potwierdzona stwierdzeniem typowych zmian w płynie mózgowo – rdzeniowym (PMR, ang. Cerebrospinal fluid – CSF) i cieczy wodnistej oka (hipoproteinemia, duża ilość komórek, obecność neutrofili, limfocytów i makrofagów), nieprawidłowościami typowymi dla FIP w badaniu rezonansem magnetycznym, badaniem PCR, badaniem immunohistochemicznym PMR, wysokim mianem przeciwciał przeciw koronawirusowi w surowicy krwi w badaniu immunofluorescencji (ang. Intrinsic factor antibody – IFA) (> 1:3200). Należy jednak zachować ostrożność i przestrzegać zasady „70%”, to znaczy, że w żadnym przypadku nie wystąpi 100% nieprawidłowości laboratoryjnych. Szybka odpowiedź FIP na leczenie GS-441524 sama w sobie stanowi czynnik diagnostyczny.

Leczenie nerwowej i/lub ocznej postaci FIP:

Jedyna skuteczną metodą leczenia nerwowej i/lub ocznej postaci FIP jest lek przeciwwirusowy GS-441524. Najmniejsza skuteczna dawka dla tej postaci choroby powinna być ustalona na poziomie 5 mg/kg masy ciała, podskórnie, co 24 godziny przez przynajmniej 12 tygodni. Stwierdziliśmy, że zastosowanie tej terapii powoduje szybkie ustąpienie objawów klinicznych w ciągu kilku dni, niemal pełny powrót do zdrowia w ciągu dwóch tygodni i całkowite wyzdrowienie w ciągu około 8 tygodni. Najlepsze wskaźniki powrotu do zdrowia to zwiększenie masy ciała, wzrost jeśli był opóźniony przez chorobę, i wskakiwanie na wysokości niedostępne w czasie choroby bez zawahania. Ponad to GS-441524 jest wysoce skuteczne w odwracaniu nieprawidłowych objawów klinicznych u kotów z chorobą nerwową, jednak nie zawsze działa leczniczo. Nawroty choroby po zaprzestaniu leczenia wystąpiły w ciągu kilku dni lub kilku tygodni po zakończeniu leczenia, a wskaźnik nawrotów wydaje się być znacznie wyższy niż u kotów cierpiących na inne formy FIP.

Odnośnie kotów leczonych w UC Davis, do maja 2019, tylko 6 kotów z chorobą neurologiczną (cztery również z postacią oczną) były leczone w UC Davis. Jeden kot miał nawrót choroby pod postacią nerwową po zakończeniu terapii w dawce 2 mg/kg masy ciała, podskórnie, co 24 godziny i został wyleczony dawką 4 mg/kg masy ciała, podskórnie, co 24 godziny, podczas gdy drugi kot był leczony dwa razy dawką 2 mg/kg masy ciała i przechodził nawrót za każdym razem. Trzeci i czwarty kot były leczone dawką 5 mg/kg masy ciała i zostały wyleczone, podczas gdy piąty kot miał nawrót po dwóch identycznych terapiach w tej samej dawce. Szósty kot miał nawrót po 5 mg/kg masy ciała i 8 mg/kg masy ciała i obecne jest leczony dawką 10 mg/kg masy ciała. Koty, których nie można wyleczyć z FIP, można utrzymywać w normalnym stanie z nieokreślonym leczeniem, ale może to być kosztowne przedsięwzięcie z nieznanymi długoterminowymi skutkami ubocznymi i spektrum oporności na leki.

Czy większość kotów z nerwową postacią FIP może być wyleczona?

Najważniejszy jest fakt, iż nie wiemy, czy wszystkie koty z nerwową postacią FIP można wyleczyć, dlatego koty leczone z powodu nerwowej postaci FIP są w fazie badań. Uważamy, że zwiększenie poziomów leku we krwi może być częścią rozwiązania, w odniesieniu do bardzo nielicznych przypadków. Interesujący jest ponad to fakt, iż zaburzenia okulistyczne u kotów z postacią nerwową choroby są bardziej podatne na leczenie. Odkryliśmy, że objawy okulistyczne można wyeliminować w dawce, która nie jest dostateczna do wyleczenia formy nerwowej. Może to wynikać z większej przepuszczalności bariery krew – oko, w odniesieniu do przepuszczalności bariery krew – mózg u kotów. Zdolność leków, takich jak GS-441524, do hamowania reakcji zapalnej powodowanej przez makrofagi zakażone FIPV (ang. Feline Infectious Peritonitis Virus) może być mieczem obosiecznym. Zwiększona przepuszczalność naczyń w przebiegu choroby może pozwalać na przenikanie większej ilości leku do tkanek w początkowej fazie leczenia, podczas gdy ustąpienie reakcji zapalnej może uszczelniać barierę i hamować osiąganie wystarczającego stężenia leku na późniejszych etapach leczenia. Co więcej należy wziąć pod uwagę problem lekooporności FIPV w mózgu. Na podstawie doświadczeń terenowych i opublikowanych badań wiemy, że oporność na leki występuje u bardzo małej części naturalnie zakażonych kotów i może być także wywoływana przez powtarzane pasażowanie hodowli komórkowej. Literatura dostarcza dodatkowo dowodów, według których różne formy wirusa mogą różnie mutować w danych tkankach, w wyniku czego wirus w mózgu może inaczej reagować na GS-441524, niż wirus w innych częściach ciała. Długotrwałe narażenie różnych wirusów w mózgu na niski poziom leku może sprzyjać ewolucji oporności na leki. Jeśli lekooporność występuje naturalnie lub związana jest z długotrwałym leczeniem, zwiększenie dawki leku nie przyniesie oczekiwanego rezultatu.

Napisz do nas

Podejrzewasz FIP u swojego kota? Potrzebujesz pomocy w skutecznym przeprowadzeniu terapii? Napisz do nas:

Leczeniefip@gmail.com

%d blogerów lubi to: